ESCORT-RWS研究是一项评估卡瑞利珠单抗治疗不可切除的局部晚期/复发或转移中国食管癌患者的安全性、有效性的前瞻性、全国多中心真实世界研究。初步结果显示，卡瑞利珠单抗一线、二线、三线及以上治疗的中位总生存期（mOS）分别为17.5个月、14.0个月、12.8个月，未发现新的安全性信号，整体安全性良好。目前ESCORT-RWS研究公布的初步数据与既往卡瑞利珠单抗的III期研究结果非常一致，再次证实了以卡瑞利珠单抗为基础的治疗方案的有效性和安全性。 在此，我们分享的正是一例纳入ESCORT-RWS研究的晚期转移性食管癌患者的治疗经过。患者食管癌术后辅助放化疗后出现肿瘤复发转移，遂入组ESCORT-RWS研究，一线行卡瑞利珠单抗联合化疗，治疗2周期即达到部分缓解（PR），治疗5周期后行放疗1个月。随后，患者行卡瑞利珠单抗单药作维持治疗。至2023年7月，患者共行卡瑞利珠单抗治疗28个周期，目前仍在继续接卡瑞利珠单抗维持治疗中。治疗期间，最佳治疗效果评价为PR，患者获益明显，无进展生存期（PFS）已超26个月。 病例分享医生： 北京大学肿瘤医院 董凤晓 医师 病例点评专家： 北京大学肿瘤医院 鲁智豪 教授 董凤晓 医师 北京大学肿瘤医院 消化肿瘤内科住院医师 主要研究:食管癌早期药物临床转化研究 基本情况 病例资料 基本信息：男性，65岁。 主诉：食管癌术后3年余。 现病史：患者2020年初无明显诱因出现进食哽咽感。外院胃镜示食管距门齿32~36 CM肿物，活检病理诊断食管癌。患者于2020年4月29日行食管癌手术治疗，术后病理提示食管中低分化鳞癌，肿瘤侵透食管全层达纤维膜，基底切缘可见肿瘤，淋巴结5/32。诊断：胸下段食管中低分化鳞癌术后pT3N2M0 ⅢB期，基底切缘阳性。2020年6月12日，患者行胸CT示：食管术后，右侧胸腔胃；双肺散发结节类结节影。消化肿瘤内科考虑患者切缘阳性，建议减量行TP辅助化疗1~2周期，后局部放疗，序贯化疗共4周期。放化疗结束后患者定期复查，病情稳定。2021年6月25日PET-CT提示出现复发转移，后续治疗过程详见下文。 既往史：对卡铂过敏，表现为寒战。 个人史及家族史：无特殊。 体格检查：ECOG：1级、疼痛评分：0分。 辅助检查 胸部CT（2021-06-17）: 纵隔4R组淋巴结较前增大；右侧少量胸水较前增多。 腹部CT（2021-06-21）：腹膜后腹主动脉旁多发淋巴结增大。 PET-CT（2021-06-25）：食管术后改变，吻合口区未见高代谢灶；腹膜后及左髂总动脉旁新见多发转移淋巴结；右侧胸腔新见少量积液。
诊 断
食管中下段中分化鳞癌pT3N2M0→rpT3N2M1 Ⅳ期 腹膜后、左骼总动脉旁淋巴结转移 纵隔淋巴结转移
诊疗经过1
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一线治疗：免疫+化疗+放疗
方案拟定：患者符合ESCORT-RWS研究入组要求，治疗团队与2021年7月8日向患者及家属介绍了试验的目的、流程、风险、获益及持续时间等，患者及家属未提出疑问，患者及家属经过充分考虑后同意参加临床试验，并签署知情同意书。经审阅患者检查结果符合所有入选标准，不符合所有排除标准。
方案1：卡瑞利珠单抗+紫杉醇+铂类（2021年7月8日~2021年8月20，C1~C3）
2021年7月8日给予卡瑞利珠单抗200mg d1、q21，白蛋白结合紫杉醇200mg d1、100mg d8，卡铂注射液400mg d1。因患者2021-07-14血细胞：白细胞总数1.55（10*9/L）；故第八天未用药。于2021年7月29日、2021年8月20日行C2、C3治疗。
安全性评估：第1周期、第2周期、第3周期治疗，卡铂输注期间出现过敏（寒颤）情况，考虑既往过敏及白细胞降低情况，C4起方案调整。
方案2：卡瑞利珠单抗+紫杉醇（2021年9月9日~2021年9月30日，C4~C5）
2021年9月9日、2021年9月30日给予卡瑞利珠单抗+白蛋白结合紫杉醇方案C4~C5治疗，具体：卡瑞利珠单抗200mg d1、q21d，白蛋白结合紫杉醇200mg d1、100mg d8。
方案3：放疗（2021年10月28日~2021年11月29日）
2021年10月28日开始放疗：95%PGTV，腹膜后转移淋巴结，50Gy/25次；95%PTV，腹膜后淋巴结引流区，45Gy/25次。放疗2021年11月29日结束。
疗效评价1
治疗效果：2周期后疗效评价为PR。
胸腹部CT（2021-08-18）：食管术后；双肺多发小结节同前；纵隔4R组淋巴结大致同前；右侧少量胸水较前减少；腹膜后腹主动脉旁多发淋巴结较前缩小。
胸腹部CT（2021-09-29）：食管术后；双肺多发小结节同前；纵隔4R组淋巴结大致同前；右侧少量胸水较前减少；肝S4微小低密度灶大致同前，囊肿可能；腹膜后腹主动脉旁多发淋巴结同前。
诊疗经过2
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维持治疗：免疫单药
治疗方案：于2022年1月18日~2023年7月18日行C6~28治疗，具体：卡瑞利珠单抗200mg d1，q21d。
疗效评价2
治疗效果：7、9周期后疗效评价为PR。11~19周期后疗效评价为疾病稳定（SD）（每2周期评价一次），21周期后疗效持续评价为PR。
安全性评估：未发生≥3级不良反应事件。
胸腹部CT（2022-02-15）：食管术后改变；双肺多发小结节同前；纵隔4R组淋巴结大致同前；右侧少量胸水较前略多；肝S4微小低密度灶同前，囊肿可能；腹膜后腹主动脉旁多发淋巴结同前。
胸腹部CT（2022-05-25）：食管术后改变；双肺多发小结节同前；纵隔4R组淋巴结大致同前；右侧少量胸水较前略多；肝S4微小低密度灶同前，囊肿可能；腹膜后腹主动脉旁多发淋巴结同前；盆腔新增少量积液。
胸腹部CT（2022-09-29）：食管-胃吻合术后；双肺多发小结节同前；肝S4微小低密度灶同前，囊肿可能；腹膜后腹主动脉旁多发淋巴结同前；盆腔少量积液同前；原肠系膜上动脉起始部狭窄。
胸腹部CT（2022-11-21）：食管-胃吻合术后；双肺多发小结节同前；肝S4微小低密度灶同前，囊肿可能；腹膜后腹主动脉旁多发淋巴结同前；盆腔少量积液同前；原肠系膜上动脉起始部狭窄。
胸腹部CT（2023-02-18）：
胸腹部CT（2023-06-03）：食管-胃吻合术后；双肺多发小结节同前；肝囊肿、S4血管瘤灶同前；腹主动脉附壁血栓，累及肠系膜上动脉近端狭窄同前。
随访计划：至2023年7月，患者已完成卡瑞利珠单抗治疗28个周期，后续计划继续行卡瑞利珠单抗维持治疗。
病例小结
患者为一名老年男性，初始诊断为食管中下段中分化鳞癌pT3N2M0 Ⅲ期，给予根治术和辅助化疗，治疗顺利。复发后明确诊断为rpT3N2M1 Ⅳ期伴有腹膜后、左骼总动脉旁淋巴结转移及纵隔淋巴结转移。患者入组ESCORT-RWS研究 ,医疗团队初始给予患者卡瑞利珠单抗+白蛋白紫杉醇+卡铂一线治疗1~3周期，考虑化疗药物耐受性改为卡瑞利珠单抗+白蛋白紫杉醇治疗4~5周期，后给予放射治疗1个月（28次）。患者在2周期后即疗效评价为PR。放疗结束后，以卡瑞利珠单抗单药作为维持方案继续给予患者治疗。期间，7、9周期后疗效评价为PR，11~19周期后疗效评价为SD，21周期后疗效持续评价为PR（每2周期评价一次）。继续治疗直到病情进展。至2023年7月，患者已完成卡瑞利珠单抗治疗28周期，目前仍在卡瑞利珠单抗单药维持治疗中，获益显著。
病例点评
鲁智豪 教授
北京大学肿瘤医院
消化肿瘤内科主任医师、教授、博士生导师
北京大学肿瘤学博士
美国 Johns Hopkins 医院肿瘤学博士后
国家级重点青年人才
中国抗癌协会青年科学家奖
北京市医管局“青苗”人才
《肿瘤综合治疗电子杂志》编辑部主任
2020年“人民好医生·金山茶花计划”杰出贡献奖（食管癌领域）
北京癌症防治学会食管癌专业委员会副主任委员
北京癌症防治学会食管癌青年委员会主任委员
中国抗癌协会肿瘤精准治疗委员会委员
中国抗癌协会食管癌专业委员会青年委员
Q1、该患者为一例术后复发的晚期转移性食管中下段中分化鳞癌患者，在一线治疗时考虑患者耐受性先后给予了免疫联合两药化疗、免疫联合单药化疗，及放疗。请您结合临床经验，谈一下对该类患者，在制定一线治疗方案时应该考虑哪些因素？
鲁智豪教授：对该类伴有远处多发淋巴结转移的晚期食管癌患者，临床诊治主要参考中国临床肿瘤学会（CSCO）指南和美国国立综合癌症网络（NCCN）指南等国内外指南，其中一线给予免疫联合化疗（以铂类为基础）是当前循证级别最高、患者获益最大的一种治疗方案。
该病例中，患者一线接受紫杉醇+卡铂+免疫治疗后，出现卡铂相关过敏反应，遂停用卡铂。在使用免疫联合紫杉醇治疗一段时间后，我们对患者的局部病灶进行了放疗，之后以卡瑞利珠单抗作为维持治疗方案。以上治疗流程符合临床针对该类晚期食管癌患者的常规诊疗计划，有助患者的长期疾病控制。
另外，关于免疫联合化疗治疗和局部病灶给予放疗的时机，尚需更多证据支持。目前我们正在探索一项，针对晚期食管癌一线治疗，将放疗提前，同时联合免疫、化疗的多中心、III期研究，希望能给这部分患者提供更多的治疗策略。
Q2、在一线治疗给予患者卡瑞利珠单抗+白蛋白紫杉醇+卡铂方案2周期后，患者治疗效果评估即达PR。您如何评价这一治疗结果？卡瑞利珠单抗在其中的治疗价值如何？
鲁智豪教授：对晚期食管癌患者一线使用免疫联合化疗，相比单纯化疗具有诸多优势：第一，近期缩瘤作用更快，更快实现治疗目标，因此本病例中患者在治疗2周期后即达PR。第二，肿瘤退缩的程度更显著。采用单纯化疗的患者，实现PR的患者为30%~40%，而接受卡瑞利珠单抗联合化疗的患者PR患者超过55%。第三，肿瘤退缩效果维持时间更长，主要体现在患者的PFS显著延长。在ESCORT-RWS研究中，一线接受卡瑞利珠单抗联合化疗的患者的PFS达10.1个月。
化疗联合免疫的良好疗效，也促使我们将这一方案向食管癌新辅助治疗推进。术前新辅助治疗的目标正是期待患者肿瘤尽快退缩，成功实现降期，让患者顺利实施根治手术，以获得更好的生存。目前免疫联合化疗用于食管癌新辅助领域的多项III期研究已经入组完成，我们期待相关结果的公布能给患者带来更多的帮助。
Q3、从一线治疗到维持治疗，卡瑞利珠单抗足量、定期用药已有28个周期，为患者延长生存带来获益。请您结合本例患者、研究数据及临床经验谈一谈，卡瑞利珠单抗长期用药在有效性、安全性及依从性上的表现如何？
鲁智豪教授：关于晚期食管癌患者免疫维持治疗时间，Ⅲ期随机对照临床研究通常将免疫维持的时间设定为2年左右；对于免疫维持治疗的安全性、疗效及依从性，目前尚缺乏高级别循证医学证据。很多患者在长期用药后显示了良好的疗效和安全性，但同时担心免疫治疗停药后会出现肿瘤进展。因此明确免疫单药在维持治疗中的长期安全性、有效性和依从性是一个值得进一步探索的领域，以在保证安全性的前提下尽可能让患者充分获益。
相比随机对照临床试验，真实世界研究如ESCORT-RWS研究能提供部分相关证据。基于我们中心参与ESCORT-RWS研究的经验，卡瑞利珠单抗用于晚期食管癌患者表现出良好的安全性，不良事件发生风险较低，患者具有较好依从性且生存质量较高，因此卡瑞利珠单抗单药用于食管癌患者长期维持治疗具有一定的可行性。我们很期待ESCORT-RWS研究的大样本、更长期随访数据的公布，为晚期食管癌患者的治疗带来更多依据。
Q4、请您对这一病例进行概括性的点评与总结。
鲁智豪教授：从该病例中患者的治疗经过可以看出，对于晚期食管鳞癌患者，一线给予卡瑞利珠单抗联合治疗可以实现长期控瘤，延长PFS，同时保证患者良好生存质量。下一步，我们需要寻找出长期从化疗联合免疫治疗获益的标志物，让晚期食管癌患者的治疗更加精准化。
真实世界研究和随机对照临床试验都是医学循证的重要方式，其中真实世界研究能够一定程度上弥补临床试验的不足，对患者在真实临床中的用药问题进行解答，与临床试验一起更好地帮助和服务患者。ESCORT-RWS研究的开展，为食管癌临床治疗提供了更多证据及依据。未来，希望我们会进一步关注临床和转化研究，争取早日实现精准免疫治疗，让每一位晚期食管癌患者都能达到与该患者类似的治疗效果。
卡瑞利珠单抗是食管癌领域唯一“双适应症，双医保”的免疫检查点抑制剂。从晚期到不可手术局晚期再到围手术期，卡瑞利珠单抗逐步积累证据，为中国食管癌患者带来全程获益。
